BCMA靶向疗法！GSK抗体药物偶联物GSK2857916多发性骨髓瘤关键临床获得成功，年底申请上市

英国制药巨头葛兰素史克（GSK）近日公布了B细胞成熟抗原（BCMA）靶向性抗体药物偶联物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916）治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）关键性临床研究DREAMM-2（NCT03525678）的积极顶线数据。该数据将作为今年晚些时候开始提交监管申请的基础。

DREAMM-2是一项随机、开放标签研究，共纳入了196例R/R MM患者，这些患者对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂难治，并且先前接受抗CD38抗体治疗失败。结果显示，研究达到了主要终点：在这一难治性患者群体中，belantamab mafodotin显示出临床意义的总缓解率。该研究中，belantamab mafodotin的安全性和耐受性与首个人体临床研究DREAMM-1中观察到的一致。

研究的完整数据将在即将召开的医学会议上公布。GSK首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示：“我对DREAMM-2研究的结果感到满意，这些数据对那些接受当前疗法失败的多发性骨髓瘤意义重大。我们将在今年晚些时候提交belantamab mafodotin的监管申请文件，同时将继续探索该药的潜力，帮助更多的患者。”

DREAMM-1研究和DREAMM-2研究是DREAMM临床开发项目的一部分，该项目共包括10项临床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在评估belantamab mafodotin作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。

今年3月，GSK公布了DREAMM-1研究的更新数据，这是评估belantamab mafodotin的首个人体临床研究，目的是调查该药在R/R MM和其他表达BCMA的晚期血液学恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治疗的总缓解率（ORR）达到了60%。

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场2017年接近140亿美元，预计2027年将达到近290亿美元。

BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，新基/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。

belantamab mafodotin是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。belantamab mafodotin通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。

此外，belantamab mafodotin还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。belantamab mafodotin通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，有望为该类癌症提供有极具潜力的下一代免疫治疗选择。

目前，belantamab mafodotin正处于临床开发，用于R/R MM和其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者的治疗。2017年，belantamab mafodotin获美国FDA授予突破性药物资格（BTD）以及欧盟EMA授予优先药物资格（PRIME），成为被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。这些资格认定旨在促进在重大未满足医疗需求领域具有临床前景的在研药物的开发。