对标全球领军企业，中国微生物产业的困境和机遇

　　为加速国家微生物计划落地，加快产业化发展，6月3日~4日，第二届人体微生物组创新未来者大会在北京盛大召开。此次大会由微生物组创新创业者协会、中国微生物学会分析微生物专业委员会联合主办，锐翌生物科技、贝壳社联合承办。

　　大会以“微生物组在临床医学中的探索”为主题，结合微生物组学的创新研究、微生态治疗研究、益生元研究以及微生物组产业/技术四个板块，邀请国内外众多专家学者和创投大咖济济一堂，围绕微生物组方法学研究、临床转化应用、行业创新创业发展及本领域投资趋势等话题展开探讨交流。

　　东方证券股份有限公司医药行业首席分析师季序我，从投资的角度分析国内外微生物组产业。他从微生物组研究简述，微生物组对医疗保健行业的影响、资本视角的国内产业现状三方面作精彩报告。

 1、全球前景乐观肠-脑轴研究成资本宠儿

　　季序我介绍，近年来微生物组学研究已取得不少重要进展。大量临床与科研表明，肠道菌群和人体很多疾病密切相关，比如肠道菌群会影响人类精神系统。人体中的肠-脑轴研究目前是资本市场关注焦点，受到特别关注。2015年Nature发表的论文显示，肠-脑轴的传递方式有三类：肠细胞分泌神经递质影响大脑、微生物刺激免疫系统产生细胞因子，以及微生物代谢产物影响血脑屏障。他表示，英语俗语“follow your gut”一般引申为“遵循你内心召唤”，如今看来字面意思也很有道理。

　　现在微生物组相关研究与产业化热度不断提升，从近年来PubMed上发表的论文数量分析，2005年微生物相关研究开始崭露头角，从2010年起进入高速发展期，此后每年论文数量持续激增，2016年共有7037篇研究发表。目前来看，学术研究尚未到达终点，热度将继续走高。

　　另一方面，虽然微生物组研究成为热点方向，但整体水平还处于早期阶段；从产业角度看，龙头地位公司不过拥有6~7年历史，国内公司更多是2014年之后才大量涌现。诸如国际龙头企业SERES Therapeutics和Ritter Pharmaceuticals都成立于2010年左右，多数新兴微生物组相关公司创立于2013~2016年间。

　　目前已资本上市的公司已有三家，SERES Therapeutics（MCRB NASDAQ），Assembly Biosciences（ASMB NASDAQ），Ritter Pharmaceuticals（RTTR NASDAQ），而蓄势待发的未上市公司也不在少数：Second Genome，Vedanta Biosciences，MicroBiome Therapeutics， Evelo Biosciences， AOBiome等等。

　　分析全球市场，三家代表性的上市公司值得深入研究，作为产业化先驱对国内企业有很好的借鉴意义。Seres Therapeutics，开发的首要品种SER-109是一种口服的微生物组制剂，用于控制成人艰难梭状芽孢杆菌多次感染后的预防和治疗，2015年6月被FDA授予突破性疗法资格。然而进展并非事如人愿地一路绿灯，2016年7月，SER-109二期试验结果不达预期，2017年3月，FDA同意公司重启SER-109的二期临床实验；Seres Therapeutics的这次挫折还一度导致股价下跌；

 2009年成立的Ritter Pharmaceuticals，创始人本身患有乳糖不耐症，公司主要开发调节肠道微生物的产品治疗乳糖不耐症，以及其他多种肠道疾病。其首要在研药物为RP—G28（一种短链不可消化的低聚半乳糖），用于治疗乳糖不耐症，有可能成为FDA批准治疗乳糖不耐的首个药物，但是2017年3月公布的RP—G28临床数据显示，结果未达到主要终点目标，使得行业对公司前景产生质疑。

　　相比遭受打击的一对难兄难弟，只有Assembly Biosciences研发顺风顺水。首先，公司在微生物组药物开发上与Allergan达成合作协议，Allergan共获得5个化合物全球所有权，分别用于治疗ulcerative colitis（溃疡性结肠炎），Crohn’ s disease（克罗恩病）和Irritable Bowel Syndromes（肠易激综合征）。

　　虽然两大领头上市企业由于药品研发遭受意外挫折，使得该行业投资热度有所下降，但从投资金额来看，资本依然非常看好行业发展。

　　除了上市公司，大有潜力的非上市企业也值得关注：

 Second Genome 2009年成立于加州旧金山，通过对微生物组的研究开发多种疾病治疗新药，诸如炎症性肠道疾病与代谢性疾病。公司主要产品为一种小分子抑制剂SGM-1019，以微生物组为靶点，用于治疗IBD炎症和疼痛，目前SGM-1019已完成一期双盲试验、安慰剂对照、单次口服剂量试验等研究，在达到目标浓度时耐受性良好。此外，SGM-1019还有一些慢性疾病适应症正处于临床前研究阶段。据悉，Second Genome已完成两轮融资，总额高达5.6千万美元；

　　菌群移植为核心的Rebiotix，2011年创立于美国明尼苏达州罗斯维尔，旨在利用人体微生物组革新难以治疗的胃肠道疾病的治疗。公司核心技术是微生物修复治疗（Microbiota Restoration Therapy，MRT），将来源于健康人群的活体微生物转移到病人肠道中以治疗疾病。

 μBiome是微生物检测领域典型代表，2013年3月成立于旧金山，通过微生物基因组测序服务，为全世界客户提供大规模微生态检测服务，帮助客户理解自身微生态健康状况。公司目前已经历三轮融资，去年11月的融资额是2.2千万美元。

　　分析国外微生物组领域投融资趋势可看出，MCRB的SER-109临床试验失败后，国外资本市场并未对肠道微生物领域的应用丧失信心；从最近一年的投融资趋势看，肠-脑轴、肠道微生物检测和微生物技术改造药物开发等领仍备受关注。在微生物相关药物研发方面，多数在研药物适应症为肠道疾病，少数为皮肤类疾病、糖尿病和脑疾病。相比之下，肠道微生物分离、培养、移植等方式的治疗/药物开发，其热度有所降低。

图.国外市场近一年微生物组相关投融资记录

2、国内微生物组研究起步较晚

季序我认为，相对来说，国内产业化起步较晚，国内微生物组应用才蹒跚起步，主要体现在从2014年开始，锐翌生物、量化健康、谱元、微健康基因等公司才陆续出现；目前国内微生物组药物开发、治疗等方面进展较慢；另外主要应用领域集中在微生物组检测和相关服务。

图.国内市场近年微生物组相关投融资记录

 国内微生物组产业行业总体来说仍处于发展早期，产业上下游价值链尚在整合中，多数是2C服务；而且市场教育和技术发展程度都比较欠缺；国内微生物治疗或药物研发仍需各方大力推动，比如国内资本对微生物治疗的专业认识还待提高，因此风险偏好程度低，在国外无突破性研发进展背景下难以启动；对肠道微生物的理解和数据积累有限，尚不足以支撑与菌株水平功能对应的药物研发和治疗；整体来说产业资源不足；行业的研究瓶颈一是需要绘制健康微生物组的图谱（包括微生物结构组成，不同人群的遗传背景，生活环境变化等因素），以及阐明微生物与疾病的明确关系。

　　所以未来期待拓展更多应用，探索研究口腔、皮肤等方向，也需要积极寻求广泛的产业合作，可以考虑的合作领域有药物适用性检测，研究肠道菌群的机构与消化疾病、肿瘤相关企业联手，病原微生物检测与抗生素厂商协作；在食品行业，帮助食品企业满足普通消费者的个性化需求，另外可在个人护理用品、健康管理等多领域都进行多元化尝试。

　　举例说明，口腔相关品种有2014年7月，由OmniBiome公司成功开发的口腔微生物益生菌产品，用于治疗牙周病；皮肤类如2014年6月，AOBiome公司上市女士护肤产品AO+喷雾剂（其中含有氨氧化细菌）；还有Xycrobe，通过分离建立益生菌株库，再经过基因工程等方式设计成合适的治疗方法和手段，2016年8月，公司与强生达成研发合作协议，开发针对炎症性皮肤病的微生物治疗产品。

最后，季序我对比总结了传统大企业和创新小企业，在与产业资本合作中的各自优势与困局：